肝泌素治療非酒精性脂肪肝炎藥物研發

一、肝泌素簡介

肝泌素（Hepcidin）作為調控糖脂代謝的核心肝源性激素，其治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）的潛力因結構不穩定性受限。王俊峰團隊通過核磁共振技術解析溶液態三維構象，鎖定結構脆弱位點，成功開發出新一代肝泌素。該分子實現關鍵突破：熱穩定性得到提高、半衰期提高，可實現一周給藥一次，顯著優于天然分子。
臨床前數據顯示，肝泌素兼具GLP-1類藥物降糖優勢與獨特脂代謝調控能力，可同步改善肝臟脂質沉積與炎癥，且未引發腸促胰島素類藥物的典型胃腸道反應。其多靶點作用機制精準覆蓋NASH病理核心，具備first-in-class藥物潛力。
2024年3月14日Madrigal開發的THRβ激動劑Resmetirom（瑞司美替羅）成為首個獲FDA批準上市的治療NASH藥物，盡管如此，但其26%的MRI-PDFF應答率與甲狀腺毒性凸顯臨床需求缺口。據預測，NASH治療市場規模2028年將超200億美元。肝泌素憑借多適應癥拓展能力（糖尿病、肥胖及心血管并發癥）與卓越臨床前數據，有望搶占代謝性疾病治療制高點。

二、肝泌素結構解析

圖1：肝泌素結構

圖2：肝泌素復合物結構

圖3：肝泌素變溫CD

圖4:肝泌素Ⅲ食蟹猴體內半衰期

 

總結圖1-4：我們利用核磁共振解析了肝泌素的溶液三維結構，并獲得到肝泌素與受體相互作用的模型，發現肝泌素不穩定因素，成功改造獲得更穩定的肝泌素，延長了肝泌素的半衰期，可以實現一周給藥一次。

三、肝泌素藥物動物實驗效果

1、泌素III降血糖減體重

 

相比Akero：在降體重，降血糖，減少飲食量方面都更顯著

相比Somaglutide： 降低體重效果穩定且不反彈；降低血糖效果溫和不反彈；減少飲食量更溫和。

2、肝泌素III顯著改善NASH相關病理指標

顯著改善NASH動物模型的脂肪樣變性,氣球樣病變及肝小葉炎癥指標

逆轉NASH動物模型的纖維化。